Новая информация из раздела безопасности использования лекарственного средства
Риск реактивации вируса гепатита В при применении противовирусных лекарственных средств прямого действия для лечения хронического гепатита С

Комитет по оценке рисков Европейского медицинского агентства (PRAC EMA) предупреждает о риске реактивации гепатита В у пациентов с вирусным гепатитом С, получающих лечение противовирусными препаратами прямого действия (ПППД): daclatasvir; dasabuvir; sofosbuvir, velpatasvir; ledipasvir, sofosbuvir; sofosbuvir; ombitasvir, paritaprevir, ritonavir; dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir, ritonavir; elbasvir, grazoprevir; simeprevir.
EMA рекомендует всем пациентам перед назначением вышеуказанных лекарственных средств провести тест на наличие вируса гепатита В, а также о необходимости мониторирования и проведения соответствующей терапии пациентам со смешанной вирусной инфекцией (гепатит В - ВГВ и гепатит С - ВГС), с целью минимизации риска реактивации гепатита В при применении противовирусных препаратов прямого действия.
Противовирусные препараты прямого действия обладают прямым противовирусным влиянием на репликацию ВГС, причем на всех этапах – внедрения в клетку, внутриклеточной репликации и покидания вирусом клетки. Эффективность подобных лекарственных средств превышает 95%. 
Гепатит C — это инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита C, который может вызвать как острую, так и хроническую инфекцию, которая варьируется по тяжести от легкой, продолжающейся несколько недель, до серьезной хронической инфекции. Гепатит C является антропонозным вирусным заболеванием с парентеральным и инструментальным путём заражения. Заражение также возможно через поврежденную кожу и слизистые, наиболее опасным способом передачи является кровь. 
В ходе пострегистрационного мониторинга баз данных нежелательных реакций и обзора медицинской литературы были выявлены случаи реактивации гепатита В у пациентов, инфицированных вирусами гепатита С и В, принимающих противовирусные препараты прямого действия. Полагают, что реактивация является следствием быстрого снижения вирусной нагрузки гепатита С, который, как известно, подавляет репликацию вируса гепатита B, а также в ввиду недостаточной активности ПППД против вируса гепатита В.

В октябре этого года Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) проинформировало специалистов о риске реактивации гепатита В при использовании противовирусных препаратов прямого действия для лечения гепатита С. Американские регуляторные органы отметили, что в некоторых случаях реактивация гепатита В приводит к серьезным поражениям печени и смерти пациента. FDA сообщило о 24 случаях реактивации вируса гепатита В, выявленных в период с 22 ноября 2013 года по 18 июля 2016 года1-7. Двое из этих пациентов скончались, одному потребовалась трансплантация печени. Реактивация гепатита В отмечалась в течении 4-8 недель, в среднем 52 дней, от начала терапии ПППД. 
В 12 случаях из 24 пациенты получали противовирусную терапию тенофовиром либо эктовиром против вируса гепатита В. В шести случаях не сообщалось о применении кого-либо лечения у пациентов с ВГВ. Остальные шесть пациентов не получали терапию гепатита В, а сообщения не содержали достаточной информации для оценки, почему лечение ВГВ не было инициировано. Сообщалось, что лечение гепатита В было отстрочено по меньшей мере в пяти из 12 случаев, и один пациент умер. Возможные задержки в лечении ВГВ произошли, по крайней мере, в трех других случаях, и одному из этих пациентов потребовалась пересадка печени. При лечении гепатита В, у большинства пациентов отмечалась положительная динамика уровня ДНК вируса гепатита В, и других признаков и симптомов, таких как повышение печеночных ферментов, общее недомогание или усталость.
В восьми из 24 случаев, когда отмечалось повышение уровня трансаминаз, нежелательные реакции вначале были оценены как связанные с гепатотоксичностью ПППД, и прием лекарственных средств был прекращен. Однако поскольку состояние больных ухудшалось или не удавалось его улучшить, реактивация гепатита В была рассмотрена среди вероятных диагнозов. Таким образом, общая последовательность событий такова: начало терапии ПППД для лечения гепатита C, в результате чего происходит быстрое снижение РНК вируса гепатита С до неопределяемого уровня в течение 1-2 недель после нормализации уровня трансаминаз (если они были повышены), с последующим повышением уровня ДНК ВГВ с или без повышения трансаминаз в течении 4-8 недель. 
Пациенты с реактивацией ВГВ были неоднородны с точки зрения генотипа и исходного состояния заболевания. Выявлены три основные категории пациентов: с определяемой вирусной нагрузкой ВГВ (n = 7); с положительным поверхностным антигеном HBsAg и неопределяемой вирусной нагрузкой ВГВ (n = 4); с отрицательным поверхностным антигеном HBsAg и неопределяемой вирусной нагрузкой (n = 3). Для остальных 10 пациентов, поверхностный антиген HBsAg либо не был определен, либо исходный уровень ВГВ не мог быть интерпретирован.
Не изучалось применение ПППД для лечения пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующим вирусным гепатитом В. Хотелось бы отметить, что реактивация гепатита В не была зарегистрирована как нежелательная реакция при проведении клинических испытаний, поскольку наличие у пациента ВГВ было одним из критериев исключения. Пациенты с ВГВ были исключены из 3 фазы испытания, что позволило охарактеризовать безопасность лекарственного средства, включая возможные нежелательные реакции со стороны печени при наличии у пациента одного вируса гепатита. 

Рекомендации для специалистов здравоохранения для минимизации риска реактивации гепатита В:
•	Всех пациентов до начала терапии ПППД необходимо обследовать на инфицированность вирусом гепатита В. Необходимо сделать анализ крови на маркеры гепатита В: определить HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В, более известный как австралийский антиген) и Anti-HBc (антитела к ядерному антигену гепатита В; бывают двух видов: Anti-HBc IgM и Anti-HBc IgG; в зависимости от вида данного антитела определяется степень активности вируса в организме).
•	До начала терапии ПППД пациентам с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В необходимо измерить уровень ДНК вируса гепатита В.
•	У пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В необходимо мониторировать клинические и лабораторные признаки обострения гепатита или реактивации ВГВ (например, HBsAg, ДНК ВГВ, АЛТ, АСТ, билирубин) на протяжении всего курса лечения ПППД и после его окончания.
•	Пациентов, инфицированных вирусом гепатита В и С следует направлять на консультацию к специалисту по заболеваниям печени, имеющего опыт лечения гепатитов В, для решения вопроса о наблюдении и назначении противовирусной терапии ВГВ.
•	Необходимо проинформировать пациентов о необходимости немедленного обращения к специалисту, если у него развились такие симптомы как усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, желтушность склер и кожных покровов, светлый стул, так как они могут быть признаками серьезного повреждения печени.
•	На данный момент механизм реактивации вируса гепатита В не известен.

Хотя частота реактивации вируса гепатита В оценена как низкая, EMA рекомендует включить предостережение о риске реактивации ВГВ и меры минимизации данного риска в раздел «Предостережения и особые указания» инструкции по медицинскому применению противовирусных препаратов прямого действия.

Литература: 
1.	The Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS). 
2.	Balagopal A, Thio CL. Editorial commentary: another call to cure hepatitis B. Clin Infect Dis 2015;61:1307-9. 
3.	Collins JM, Raphael KL, Terry C, Cartwright EJ, Pillai A, Anania FA,et al. Hepatitis B virus reactivation during successful treatment of hepatitis C virus with sofosbuvir and simeprevir. Clin Infect Dis 2015;61:1304-6. 
4.	De Monte A, Courjon J, Anty R, Cua E, Naqvi A, Mondain V, et al. Direct-acting antiviral treatment in adults infected with hepatitis C virus: Reactivation of hepatitis B virus coinfection as a further challenge. J Clin Virol 2016;78:27-30. 
5.	Ende AR, Kim NH, Yeh MM, Harper J, Landis CS. Fulminant hepatitis B reactivation leading to liver transplantation in a patient with chronic hepatitis C treated with simeprevir and sofosbuvir: a case report. J Med Case Rep 2015;9:164. 
6.	Kimura H, Ohkawa K, Sakakibara M, Imanaka K, Matsunaga T, et al. Sustained hepatitis C virus RNA clearance accompanied by elevation of hepatitis B virus DNA after short-term peginterferon-α, ribavirin and simeprevir therapy in chronic hepatitis patient having dual infection with hepatitis B and C viruses. Kanzo 2015;56:422-27. 
7.	Wang C, Ji D, Chen J, Shao Q, Li B, Liu J, et al. Hepatitis due to reactivation of hepatitis B virus in endemic areas among patients with hepatitis C treated with direct-acting antiviral agents. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Jul 5. pii: S1542-3565(16)30370-6. doi: 10.1016/j.cgh.2016.06.023. [Epub ahead of print]. 
8.	FDA Drug Safety Communication;FDA warns about the risk of hepatitis B reactivating in some patients treated with direct-acting antivirals for hepatitis C. Safety Announcement  04.10.2016
9.	PRAC warns of risk of hepatitis B re-activation with direct-acting antivirals for hepatitis C EMA/795452/2016 02.12.2016
10.	Direct-acting antivirals for hepatitis C: EMA confirms recommendation to screen for hepatitis B 16.12.2016 EMA/824717/2016 

Информацию подготовила главный специалист 
РКФЛ УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»                                Кучко А.М.